La mayor parte del elenco original está de regreso, incluyendo a Christopher Masterson (Francis) y Justin Berfield (Reese).

La ausencia más notable es la de Erik Per Sullivan, quien interpretaba a Dewey; su papel será asumido por el actor Caleb Ellsworth-Clark. Además, se incorporan nuevos personajes que expanden el universo de la familia: Keeley Karsten como Leah, la hija de Malcolm; Kiana Madeira como su novia Tristán; Vaughan Murrae como Kelly, la hija menor de Hal y Lois; y Anthony Timpano como una versión adolescente de Jamie. El creador original, Linwood Boomer, regresa como productor ejecutivo junto a Bryan Cranston, asegurando que la esencia irreverente que convirtió a la serie en un clásico de los años 2000 se mantenga intacta.